Paolo Zamboni espone a New York i risultati di “Brave Dreams”

zamboniSabato 18 novembre il prof Paolo Zamboni (Università di Ferrara) ha reso noti durante  il Veith Symposium di New York i risultati del suo studio clinico, Brave Dreams, sulla sicurezza e l’efficacia dell’angioplastica dilatativa (palloncino) nelle principali vene extracraniche come terapia innovativa della sclerosi multipla (SM).

Contestualmente, questi dati sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista Jama Neurology. Si tratta di risultati  molto importanti, attesissimi dal mondo scientifico e dalla comunità delle persone colpite dalla SM, patologia che colpisce 60mila persone in Italia,  sopratutto i giovani adulti, per i quali costituisce la principale causa di disabilità.

Questi risultati potrebbero concretizzare almeno per una parte dei malati la speranza di intervenire positivamente sulla malattia, e aprire la strada a nuovi studi in questa direzione.

Sono due i comunicati che le redazioni oggi hanno ricevuto in merito allo speech del prof. ZAmboni, che comunicano e commentano i dati pubblicati oggi su Jama: quello inviato dall’Ufficio stampa dell’Azienda ospedaliera Universitaria Sant’Anna –Unife, e quello inviato dalla Fondazione Il Bene –onlus, che si occupa di ricerca sulle malattie neurologiche rare e neuro immuni.

E sono, ahimè , in netto contrasto fra di loro.

Il comunicato dell’Ospedale dice chiaramente che nessuno dei due obiettivi perseguiti dallo studio ”Brave Dreams”, finanziato dalla Regione Emilia Romagna e promosso dal Sant’Anna di Ferrara, ha dato esito positivo circa gli effetti dell’angio’plastico nei malati di Sclerosi multipla. Lo studio dimostrerebbe, infatti, che l’intervento di angioplastica non ha alcun effetto né sulla disabilità rispetto ad un intervento simulato, né sull’accumulo di lesioni cerebrali. In sostanza con o senza angioplastica le condizioni del malato non cambierebbero nel tempo.

Unico esito positivo, quello che riguarda la sicurezza dell’intervento di angioplastica, che non avrebbe determinato effetti avversi di rilievo. Ed è questo, in sostanza, l’Unico dato su cui i due comunicati concordano. Perché per la Fondazione Il Bene onlus lo studio dimostrerebbe sia che esiste un’alta correlazione fra sclerosi multipla e CCSVI, una patologia scoperta dalla ricerca Zamboni, come correlata alla sclerosi, smentendo, quindi, chi ha sempre sostenuto l’opposto. Quanto all’efficacia dell angioplastica, un paziente su cinque, dopo l’intervento con palloncino sarebbe risultato protetto da nuove lesioni cerebrali: un risultato che diventa evidente, dice il comunicato della Fondazione, a distanza di sei mesi dall’angioplastica.

Mentre sull’efficacia clinico – funzionale ,la Fondazione il Bene ritiene che per esprimere un giudizio su un’azione terapeutica che prevenga o migliori le disabilità, serve un periodo più lungo di osservazione.


COMUNICATO STAMPA “Brave Dreams” dell’Ospedale S.Anna di Ferrara

Pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica americana JAMA Neurology I RISULTATI DELLO STUDIO “EFFICACIA E SICUREZZA NELLA ANGIOPLASTICA VENOSA NELLA SCLEROSI MULTIPLA”, ACRONIMO BRAVE DREAMS (BRAIN VENOUS DRAINAGE EXPLOITED AGAINST MULTIPLE SCLEROSIS)

zamboniPubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica americana JAMA Neurology  I RISULTATI DELLO STUDIO “EFFICACIA E SICUREZZA NELLA ANGIOPLASTICA VENOSA NELLA SCLEROSI MULTIPLA”, ACRONIMO BRAVE DREAMS (BRAIN VENOUS DRAINAGE EXPLOITED AGAINST MULTIPLE SCLEROSIS), PROMOSSO DALL’AZIENDA OSPEDALIERO-UNIVERSITARIA DI FERRARA, E FINANZIATO DALLA REGIONE EMILIA ROMAGNA. In contemporanea con la pubblicazione sul sito web della rivista alcuni risultati sono stati presentati dal Primo Autore, il prof. Paolo Zamboni dell’Università di Ferrara al Veith Symposium di New York.

Oggi, sabato 18 novembre 2017, la prestigiosa rivista USA “JAMA Neurology” ha pubblicato  i risultati dello studio BRAVE DREAMS (Sogni Coraggiosi).

Lo studio no profit, finanziato dalla Regione Emilia Romagna nell’ambito del programma RICERCA E INNOVAZIONE e promosso dall’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara, aveva lo scopo di analizzare l’efficacia e la sicurezza di un intervento di angioplastica con pallone dilatatore (PTA) nelle principali vene extracraniche come terapia innovativa della sclerosi multipla. Lo studio trae origine dall’ipotesi del Prof Zamboni afferente  all’AOU Ferrara di una patologia vascolare denominata insufficienza venosa cronica cerebrospinale, con acronimo internazionale,  CCSVI.

Lo studio appena pubblicato nasce per verificare l’efficacia e la sicurezza dell’intervento di PTA che discende dalla suddetta ipotesi sperimentale e che negli anni passati ha sollevato una controversia scientifica, dai toni talvolta anche aspri, secondo la quale nei pazienti affetti da Sclerosi Multipla e portatori di CCSVI il miglioramento del flusso venoso di ritorno dal cervello ottenuto attraverso un intervento di angioplastica avrebbe potuto migliorare o anche solo rallentare, il decorso naturale della malattia. Al fine di dirimere tale controversia la Regione Emilia Romagna deliberò nel 2011 un finanziamento per uno studio multicentrico nazionale finalizzato a esplorare questa ipote    si scientifica.

Lo studio, condotto in sei diversi Centri italiani, mirava a studiare l’effetto dell’intervento con angioplastica in pazienti nei quali fosse prima stata diagnosticata con ecografia e confermata con esame radiologico con mezzo di contrasto (venografia), la presenza di CCSVI. Sono stati messi a confronto i risultati ottenuti in un gruppo trattato con PTA e in un gruppo di controllo nel quale la dilatazione della vena del collo veniva solo simulata. I pazienti e i ricercatori che hanno raccolto e analizzato i dati sia clinici, sia strumentali, sia radiologici, non conoscevano quale trattamento fosse stato applicato (erano tutti “in cieco”). I risultati dello studio pubblicati su JAMA Neurology hanno consentito di dare una risposta forse definitiva alla controversia sulla efficacia dell’angioplastica. Questo anche se il numero dei pazienti inclusi nello studio, comunque pari a 207 e dunque di gran lunga il più elevato fra gli studi clinici controllati sinora pubblicati, è risultato inferiore a quanto  inizialmente  programmato e atteso, in quanto  i centri italiani che hanno  partecipato sono stati soltanto 6 rispetto ai 15 che avevano aderito inizialmente al progetto.

zamboni-paoloOltre ai centri Neurologici di Ferrara e Bologna Polo delle Neuroscienze, hanno aderito allo studio Brave Dreams, i seguenti Centri: l’Azienda Ospedaliera Universitaria di Novara, l’Istituto Neurologico Besta di Milano, l’Ospedale Santa Maria delle Croci di Ravenna, l’Azienda Ospedaliera Universitaria di Ancona e l’Asur Marche e il Policlinico Vittorio Emanuele di Catania.

Gli obiettivi principali dello studio riguardavano l’efficacia dell’intervento di angioplastica delle vene del collo su due importanti esiti: la disabilità misurata clinicamente e l’accumulo di nuove lesioni cerebrali misurato con risonanza magnetica dell’encefalo.

1.                 L’esito disabilità, il primo obiettivo dello studio, è stato valutato periodicamente fino a 12 mesi dopo l’intervento attraverso la misurazione di 5 fra i deficit funzionali che più frequentemente colpiscono i malati di questa patologia. Da questi 5 parametri si è ottenuto un indice sintetico di variazione clinica del paziente. Questi deficit, misurati oggettivamente con strumentazioni apposite comprendevano: il deficit di controllo del cammino, di equilibrio, di destrezza manuale, di svuotamento della vescica e di acuità visiva. Occorre sottolineare l’innovatività di questa metodica  di valutazione che per la prima volta in uno studio clinico  sulla sclerosi multipla misura il risultato sulla base di 5 parametri simultaneamente, e tutti molto rappresentativi delle condizioni funzionali dei pazienti

Lo studio ha dimostrato che l’intervento di angioplastica venosa non ha alcun effetto sulla disabilità rispetto ad un intervento simulato.

2.                 Il secondo esito analizzato nello studio è stato l’accumulo di nuove lesioni cerebrali misurato con esami di risonanza magnetica eseguiti dopo 6 e 12 mesi dall’intervento di angioplastica, preceduto da un esame basale. Le immagini di risonanza magnetica sono state tutte valutate presso l’Università di Firenze in un unico centro, dove gli esami sono stati letti “in cieco”, cioè senza conoscere il trattamento al quale era stato sottoposto il paziente.

Non sono state osservate differenze fra i due gruppi a confronto nell’accumulo di nuove lesioni combinate visualizzate alla risonanza magnetica a distanza di 12 mesi dal trattamento. Per quanto riguarda la sicurezza dell’intervento di angioplastica, questo non ha determinato effetti avversi di rilievo.

In sintesi gli Autori hanno osservato che nella popolazione di pazienti inclusi in questo studio l’intervento di angioplastica non ha avuto alcuna efficacia nel modificare il naturale decorso clinico della malattia, né  l’accumulo di nuove lesioni cerebrali e concludono  che in pazienti con sclerosi multipla il trattamento con angioplastica venosa del collo non è indicato, neanche se portatori di CCSVI.

L’andamento però delle lesioni positive al gadolinio a 12 mesi, tra coloro che hanno effettuato l’intervento di angioplastica, pur non statisticamente significativo, supporta l’idea che siano necessari ulteriori studi su modelli fisiopatologici della malattia per potere fare considerazioni più generali.

Si ringraziano i ricercatori coinvolti nello studio e i pazienti che hanno accettato di partecipare al fine di migliorare la conoscenza scientifica sull’argomento.


COMUNICATO della Fondazione “Il Bene Onlus”

L’altissima correlazione tra Insufficienza Venosa Cronica Cerebrospinale (CCSVI) e Sclerosi Multipla (SM), la confermata sicurezza dell’intervento di angioplastica venosa (PTA) e, soprattutto, la riduzione netta della presenza di nuove placche misurate mediante risonanza magnetica a distanza di sei mesi dall’intervento: questi i dati positivi più importanti dello studio “EFFICACIA E SICUREZZA DELLA ANGIOPLASTICA VENOSA NELLA SCLEROSI MULTIPLA”, acronimo BRAVE DREAMS (Brain Venous Drainage Exploited Against Multiple Sclerosis), la sperimentazione clinica guidata dal Prof. Paolo Zamboni, direttore del Centro Malattie Vascolari dell’Università di Ferrara.

FONDAZIONE IL BENE SU DATI BRAVE DREAMS_ 1Lo sottolinea la Fondazione IL BENE Onlus, che si occupa di ricerca sulle malattie neurologiche rare e neuroimmuni, in collaborazione con l’ IRCCS delle Scienze Neurologiche di Bologna.

I risultati di questo importante studio – attesissimi dalla comunità scientifica come da quella delle persone malate di sclerosi multipla e CCSVI – sono stati presentati oggi dallo stesso Prof. Zamboni alla comunità scientifica internazionale presente al Veith Symposium di New York. Contemporaneamente la prestigiosa rivista scientifica Jama Neurology ne ha pubblicato gli outcome primari.

Lo studio, finalizzato alla valutazione della sicurezza e dell’efficacia dell’intervento di angioplastica dilatativa per la cura della CCSVI nella Sclerosi Multipla è stato finanziato dalla Regione Emilia Romagna, ha interessato sette centri neurologici italiani e previsto randomizzazione, doppio cieco, lettura centralizzata dei dati e rigorosissimi parametri di valutazione dei risultati secondo metodi oggettivi e misure di outcome estremamente severe, mai utilizzate prima nemmeno per gli studi farmacologici.

zamboni
Foto tratta da Facebook

BRAVE DREAMS ha raggiunto pienamente uno dei tre parametri di outcome (risultati) primari, quello della sicurezza, e dimostrato che il miglioramento del drenaggio venoso nei pazienti SM riduce la probabilità di accumulo di nuove placche. Ciò – evidenzia la Fondazione IL BENE – indica un evidente coinvolgimento della circolazione venosa nella complessa patogenesi della malattia, quantomeno in un ampio sottogruppo di pazienti. Si ricorda che la sclerosi multipla è la più frequente causa di disabilità nei giovani, che in Italia i malati sono oltre 60.000, e che nel mondo viene diagnosticato un caso ogni 4 ore.

Lo studio in dettaglio

Lo studio, il cui disegno risale al 2011 e l’avvio al 2012, ha registrato notevoli difficoltà nella fase di arruolamento dei pazienti infatti, rispetto ai circa 400 previsti dal protocollo, ha interessato in totale 207 portatori di SM, di cui 130 (115 di tipo RR – recidivante remittente – e 15 di tipo SP, secondaria progressiva) hanno superato la selezione data la presenza di CCSVI e l’assenza di criteri di esclusione. Questi pazienti sono quindi stati suddivisi in modo random in due gruppi dove il primo è stato sottoposto all’intervento di angioplastica (gruppo PTA), mentre il secondo ha avuto un intervento simulato (gruppo sham).

La difficoltà nell’arruolamento dei pazienti può essere imputata, da un lato, all’intensa attività delle cliniche private che offrivano l’intervento, ancora sperimentale, a prezzi accessibili, dall’altro, alla scarsa collaborazione della classe neurologica fortemente contraria ad uno studio che valutasse questa ipotesi scientifica. Purtroppo la ridotta dimensione del campione limita molto la potenza statistica dei risultati dello studio.

Il primo dato che emerge implicitamente è quello dell’alta correlazione tra CCSVI e SM che si attesta al 74% se si considera la valutazione mediante ecodoppler (130 su 177 pazienti) di cui il 93% è risultato CCSVI positivo mediante flebografia (tecnica diagnostica gold standard). Questo dato porta il valore predittivo positivo dello screening mediante ecodoppler, se effettuato da operatori adeguatamente formati, al 93% smentendo nettamente qualsiasi studio che neghi la correlazione tra CCSVI e SM. L’end-point primario della valutazione della sicurezza della procedura di angioplastica è stato pienamente raggiunto, non essendo stati registrati eventi avversi maggiori e solo l’1,7% di eventi avversi minori. Si può quindi concludere che la PTA delle vene giugulari e azygos secondo la procedura prevista da Brave Dreams è da considerarsi una procedura sicura.

Per quanto concerne l’efficacia dell’intervento di angioplastica secondo i risultati delle risonanze magnetiche (RM) effettuate all’ingresso nello studio, a 6 e a 12 mesi dopo il trattamento di angioplastica, l’analisi combinata delle due misurazioni di RM (placche positive al contrasto con il gadolinio / ingrandimento o nuove nuove lesioni T2 ) a 12 mesi sui pazienti RR non evidenzia differenze significative tra i due gruppi di pazienti. Ma dati molto incoraggianti emergono dall’analisi separata delle due misurazioni.

Infatti, lo studio evidenzia una riduzione statisticamente significativa del numero di pazienti RR che a distanza di un anno dalla PTA non presentavano placche positive al contrasto con il gadolinio. In particolare a 12 mesi il 77% dei pazienti sottoposti a PTA non ha accumulato lesioni attive contro il 55% dei pazienti del gruppo sham: in pratica un paziente su 5 dopo l’angioplastica con pallone è dunque risultato protetto dallo sviluppo di nuove lesioni che prendono il contrasto e la probabilità di accumulare questo tipo di lesioni è risultata ridotta 3 volte nel gruppo PTA indicando una sensibile azione anti-infiammatoria della procedura vascolare.

Per quanto concerne l’ingrandimento o l’apparire di nuove lezioni T2 (seconda misurazione di RM adottata nello studio) a 12 mesi è risultato lesion free il 68% del gruppo PTA contro il 57% del gruppo sham, differenza peraltro non statisticamente significativa. La stessa misurazione è però statisticamente significativa sui dati del secondo semestre dal trattamento (RM 6/12): 84% del gruppo PTA contro il 65% del gruppo sham.

ccsvi cremona zamboniL’analisi complessiva di questi dati permette di dedurre che la procedura interventistica produce modificazioni a livello cerebrale che diventano evidenti dopo il sesto mese dall’intervento: è peraltro comprensibile che l’azione antiinfiammatoria data dal ripristinato circolo venoso necessiti di un po’ di tempo per produrre effetti. Per quanto concerne la valutazione di efficacia clinico funzionale, non sono state raccolte differenze significative nei due gruppi di pazienti. Nelle 5 funzioni analizzate sembra che la PTA faciliti l’acuità visiva a basso contrasto, destrezza manuale ed equilibrio. In quest’ultima funzione la media dei pazienti RR ha raggiunto il valore di normalità, ma la differenza con il gruppo sham non è risultata statisticamente significativa. La discrepanza tra i buoni risultati di RM e quelli clinico funzionali è tipico degli studi SM: è ritenuto necessario un periodo di osservazione più lungo (anche di due anni) per esprimere un giudizio su una azione terapeutica che prevenga o migliori la disabilità. Questo andamento si è registrato anche per gli studi farmacologici.

Infine la conferma di un dato già noto poichè emerso in numerosi altri studi: in Brave Dreams la PTA si è dimostrata efficace nel garantire una soddisfacente e duratura emodinamica delle vene trattate in poco più della metà dei casi (53%). Per questa ragione la principale conclusione dello studio è che il trattamento di angioplastica non può essere eseguito indiscriminatamente su tutti i pazienti affetti da sclerosi multipla, anche quando affetti da CCSVI, ma solamente in casi selezionati.

“Da tempo sappiamo che l’angioplastica con pallone è una procedura di chirurgia endovascolare che necessita di una selezione dei pazienti” ha dichiarato il prof Zamboni. “ Solo di recente sono usciti in letteratura studi che chiariscono su quali tipologie di CCSVI questa procedura ha probabilità di migliorare il flusso, ma questi criteri non erano conosciuti quando è iniziato Brave Dreams”. In conclusione i risultati dei due parametri di risonanza magnetica adottati indicano chiaramente che il trattamento di angioplastica venosa induce una tendenza al minor accumulo di nuove placche attive e al minor sviluppo di nuove placche o ingrandimento delle esistenti sebbene l’insufficiente numerosità campionaria e l’alto tasso di riocclusione delle vene trattate non permettano di trarre conclusioni definitive sulla efficacia della PTA nella sclerosi multipla.

Indagini ulteriori di comparazione tra i dati di risonanza e l’outcome vascolare forniranno dati importanti per l’indicazione della angioplastica dilatativa venosa come trattamento per la sclerosi multipla.

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